吡唑酮類藥代謝和毒理學(xué)

時(shí)間：2023-03-25 00:29:54來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

吡唑酮類藥代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-20 00:00

14.1.2 代謝和毒理學(xué)

14.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

動物機(jī)體內(nèi)吡唑酮類藥物主要通過氧化途徑代謝。

大鼠口服安乃近吸收迅速，幾乎完全吸收，生物利用度大約80%；犬和人類口服生物利用度近100%。人、馬、豬體內(nèi)安乃近代謝廣泛，安乃近在腸道迅速水解脫磺化甲基生成MAA，MAA與血漿蛋白結(jié)合不緊密，MAA經(jīng)過不完全氧化和脫甲基形成FAA，MAA脫甲基生成AA，AA乙酰化形成AAA。在馬、豬和牛體內(nèi)，AAA占總藥時(shí)曲線下面積小于5%，F(xiàn)AA占5%～7%，AA占6%～21%，MAA占74%～89%，為殘留標(biāo)示物。豬靜脈注射安乃近后，尿液中4個(gè)代謝物濃度隨時(shí)間變化，4h后尿液中AA是MAA濃度的2倍。馬體內(nèi)清除半衰期為4～5h。給奶牛治療后，只在首次擠奶中檢測到MAA和AA，前3次擠奶中檢測到MAA，AAA未檢出。

氨基比林的血漿半衰期為2～4h，分布容積0.7L/kg，血漿清除率187mL/min。代謝途徑與安乃近類似。

安乃近和氨基比林的代謝路線見圖14-2。

圖14-2 安乃近和氨基比林的代謝路線

人體內(nèi)安替比林的半衰期為13～15h，分布容積0.5L/kg，清除率31mL/(h·kg)。安替比林通過幾種途徑代謝，細(xì)胞色素P450代謝產(chǎn)生的氧化代謝產(chǎn)物，主要通過尿液排泄，人類主要的氧化代謝產(chǎn)物為HMA、OHA和NORA。大鼠體內(nèi)主要的氧化代謝產(chǎn)物還有4，4-二羥基安替比林(4，4-dihydrox-yantipyrine)。人體內(nèi)代謝物主要葡萄糖醛酸化蛋白結(jié)合，大鼠體內(nèi)主要硫酸化蛋白結(jié)合。安替比林代謝途徑見圖14-3。

圖14-3 安替比林代謝途徑

保泰松口服吸收完全，奶?？诜锢枚葹?4%～69%，馬口服生物利用度為70%，主要分布于血漿和細(xì)胞外液，組織結(jié)合率較低，Vd為120 mL/kg，增加劑量時(shí)V增大，血藥濃度不增加。保泰松與血漿蛋白結(jié)合率較高，奶牛為93%～98%，馬大于98%，故重復(fù)使用時(shí)其穩(wěn)態(tài)血濃度不呈線性增加。保泰松Tin為56～86h，主要在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物羥布宗仍有活性。保泰松誘導(dǎo)肝藥酶活性，但是混合功能氧化酶可能飽和。奶牛口服后8.9～10.5h達(dá)峰，人口服后2h達(dá)峰。犬口服15 mg/kg體重，Cmax為49～75μg/mL。給豬用藥后，僅0.13%的保泰松和6.8%羥布宗經(jīng)腎排泄，羥布宗的T/2為50～75h，Vs為 0.15L/kg，血漿清除率為2.0 mL/min。兩藥在體內(nèi)代謝很慢，如長期使用，易在體內(nèi)蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng)。它們可穿透滑液膜進(jìn)入滑液膜間隙，并達(dá)到血漿濃度的一半左右。保泰松通過肝藥酶代謝為羥化物及其葡萄糖醛酸化物，自腎緩慢排泄，僅微量以原型自尿中排出。

14.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

安乃近急性毒性很低。小鼠和大鼠的口服急性毒性LD50為3127～4800mg/kg，在1000～4000mg/kg劑量范圍內(nèi)，所有測試實(shí)驗(yàn)動物均表現(xiàn)鎮(zhèn)靜和震顫。4個(gè)代謝產(chǎn)物急性毒性與原型藥物相似。藥物臨床反應(yīng)監(jiān)測表明，超過150萬例牛應(yīng)用安乃近沒有不良反應(yīng)，馬應(yīng)用430萬例中有8例不良反應(yīng)報(bào)告，但對造血系統(tǒng)有抑制作用，偶可突發(fā)無法預(yù)料的粒細(xì)胞缺乏癥或再生障礙性貧血。其他不良反應(yīng)包括導(dǎo)致粒細(xì)胞減少、嚴(yán)重的過敏和休克虛脫等嚴(yán)重反應(yīng)。安乃近無繁殖毒性，大多致突變實(shí)驗(yàn)陰性，無遺傳毒性，鼠致癌實(shí)驗(yàn)陰性。安乃近急性毒性實(shí)驗(yàn)未見有腸道潰瘍作用，對犬、貓無呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)作用。口服劑量100～1000mg/kg bw，對小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有影響。

安替比林和氨基比林毒性反應(yīng)與安乃近類似，但更為嚴(yán)重，目前已淘汰。

保泰松不良反應(yīng)發(fā)生率約10%～20%，如短程使用不良反應(yīng)發(fā)生較少。對胃腸刺激性較大，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，如用時(shí)過長或劑量過大風(fēng)險(xiǎn)更高?？梢种乒撬枰鹆＜?xì)胞減少，甚至再生障礙性貧血，腎衰竭、肝損傷，但及時(shí)停藥可避免。連用1周無效者不宜再用，用藥超過1周應(yīng)定期檢查血象。保泰松與血漿蛋白具有競爭性結(jié)合作用，致使某些藥物游離而造成過量，如與香豆素抗凝藥、一些磺胺藥、口服降糖藥或苯妥英鈉等合用時(shí)，會出現(xiàn)這些藥物的過量反應(yīng)。保泰松經(jīng)腎小管排泄，干擾青霉素、口服降糖藥、阿司匹林由腎小管排泌，與阿司匹林合用可使排尿酸和利尿作用明顯減弱。

戊烯保泰松毒性類似于丙酸類藥苯氧布洛芬或萘普生，毒副作用較保泰松輕，但嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)較苯氧布洛芬和萘普生高，易于引起皮疹。

用沙門氏菌TA97a、TA98、TA100和TA102試驗(yàn)保泰松、羥布宗、安替比林和安乃近致突變作用，前3個(gè)藥物均為陰性，安乃近為弱陽性。雄性小鼠姐妹染色體交換實(shí)驗(yàn)4種藥物均呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。

14.1.3 最大允許殘留限量

由于吡唑酮類藥物存在對胃腸道的不良反應(yīng)，美國、瑞典、CAC禁止該類藥物用于食品動物，日本的肯定列表也將其列入一律標(biāo)準(zhǔn)(0.01mg/kg)。1997年，歐盟為制定動物源性食品中保泰松的MRL，對保泰松進(jìn)行評估，但當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)未得出動物源性食品中保泰松殘留安全水平，因?yàn)槲粗付∕RL，但使用保泰松治療的動物不得進(jìn)入人類食物鏈。美國FDA禁止保泰松用于食品動物，未建立休藥期，因此在人類消費(fèi)的肉、奶、蛋中執(zhí)行零許可(zero tolerance)。加拿大執(zhí)行與美國相同的藥物殘留標(biāo)準(zhǔn)，但加拿大動物源性食品殘留避免數(shù)據(jù)庫(Food Animal Residue Avoidance Databank)建議牛以10mg/kg體重作為先導(dǎo)劑量口服保泰松，以后每24小時(shí)口服5mg/kg體重，或每48小時(shí)3mg/kg體重劑量灌胃，肉執(zhí)行60天休藥期，奶10天休藥期可避免殘留。目前，僅對安乃近的最大允許殘留限量(maximum residue limit，MRL)進(jìn)行了規(guī)定。中國和歐盟的規(guī)定見表14-2。

表14-2中國和歐盟對安乃近的MRLs

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